概述

西尼莫德网站选择的关键安全性主题是 HCP 感兴趣的安全领域，如进行性多灶性白质脑病 (PML)、隐球菌性脑膜炎 (CM) 和 COVID-19 等感染以及与 S1P 调节剂药效学作用相关的生殖毒性以及 S1P 调节剂对于胎儿的影响

• 在对照临床试验（对照汇总）¹ 中，西尼莫德组和安慰剂组的总体感染率相似；在长期接受西尼莫德治疗的患者（长期汇总）中未观察到总体感染发生率增加²
  • 迄今为止，尚未报告接受西尼莫德出现的 PML 病例
  • 在临床试验背景下报告了 1 例 CM 病例，但在最近的报告期内未收到新的确认病例
  • 西尼莫德治疗共报告 79 例确诊 COVID-19；大多数 (75%) 病例为非严重
• Novartis 安全性数据库中共报告了 27 例妊娠病例，数据未显示任何新的生殖毒性安全性风险。暴露于西尼莫德的孕妇未报告先天性畸形和与妊娠和分娩相关的胎儿或母体并发症病例

根据定期安全性更新报告 (PSUR)，网站中的安全性数据将每半年更新一次。使用的信息来源如下：

1. 临床试验数据，包括对照数据和长期汇总数据

• 对照汇总¹：BOLD 和 EXPAND 研究的双盲、安慰剂对照核心部分（西尼莫德 2 mg）
• 长期汇总²：BOLD 和 EXPAND 研究的核心（对照和开放性）和/或延展阶段中的西尼莫德 2 mg 或 10 mg（BOLD 延展阶段中 10 mg，至多 24 个月）

2. 上市后经验，基于西尼莫德在获批各国/地区的销售数据进行估算³

BOLD 是一项在成人（18 - 55 岁）RRMS 患者中进行的双盲、适应性剂量范围 II 期研究，其中两个患者队列依次进行检验，在 3 个月时通过中期分析进行分离。研究确定了西尼莫德对脑部 MRI 病灶活动的影响与剂量-效应的关系，并描述了 RRMS 患者的安全性和耐受性。队列 1 中的患者 (1:1:1:1) 每天接受一次西尼莫德 10 mg、2 mg 或 0.5 mg 或安慰剂给药 6 个月。队列 2 (4:4:1) 中的患者被随机分配接受西尼莫德 1.25 mg、西尼莫德 0.25 mg 或安慰剂，每日一次，持续 3 个月。主要终点为剂量-效应，评估方式为 3 个月时西尼莫德对比安慰剂的每月组合唯一活跃病灶数量的百分比下降。⁴

BOLD 延展提供了长达 24 个月剂量设盲阶段 5 个西尼莫德剂量的安全性和疗效数据，以了解 BOLD 研究中的治疗效果是否得到维持，并评估了西尼莫德剂量滴定对治疗开始时心率变化的缓解作用。⁵

EXPAND 一项 III 期、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、事件驱动和暴露量驱动的核心部分（长达 3 年，已完成），随后是一项正在进行的开放性延展部分（长达 7 年）。本研究将提供长期数据，以评估总计 10 年内西尼莫德的疗效和安全性。将 SPMS 患者（18-60岁）和 EDSS 评分为 3.0 - 6.5 的患者随机分配 (2:1) 接受每日一次口服西尼莫德2 mg或 安慰剂，直到发生预先指定数量的 CDP 事件。主要终点为至 3 个月 CDP 的时间。如果基线评分为 3.0 - 5.0，CDP 定义为 EDSS 增加 1 分；如果基线评分为 5.5 - 6.5，则 CDP 定义为 EDSS 增加 0.5 分，且在至少 3 个月后的计划访视中确认。两个关键次要临床终点是 T25FW 试验中相对于基线至少变化 20% 的 3 个月 CDP 时间和 T2 病灶体积相对于基线的变化。⁶

缩略语

AE，不良事件；ALC，淋巴细胞绝对计数；BOLD，针对 MRI 病灶的 BAF312（西尼莫德）每天一次给药；CDP，确认残疾进展；CM，隐球菌性脑膜炎；EDSS，扩展残疾状态量表；EXPAND，探索西尼莫德在继发进展型多发性硬化患者中的疗效和安全性；PSUR，定期安全性更新报告；RRMS，复发缓解型多发性硬化；SPMS，继发进展型多发性硬化；T25FW， 25 英尺步行试验