Présentation
Les principaux sujets relatifs à la sécurité d’utilisation sélectionnés pour le site Internet du siponimod sont les domaines de sécurité qui intéressent les professionnels de la santé, tels que les infections, notamment la LEMP, la MC et la COVID-19, ainsi que la toxicité pour la reproduction, qui sont liés à l’action pharmacodynamique des modulateurs de la S1P et aux effets des modulateurs de la S1P sur le fœtus.
- Le taux global d’infections était similaire entre les groupes siponimod et placebo dans les essais cliniques contrôlés (groupe contrôle)1 ; aucune augmentation de l’incidence globale des infections n’a été observée chez les patients traités à long terme par le siponimod (groupe à long terme)2
- À ce jour, aucun cas de LEMP n’a été signalé pour le siponimod.
- Un cas de MC a été rapporté dans le cadre d’un essai clinique, mais aucun nouveau cas confirmé n’a été reçu pendant l’intervalle de signalement le plus récent.
- Au total, 79 cas confirmés de COVID-19 ont été rapportés avec le traitement par siponimod ; la majorité (75 %) des cas étaient non graves.
- Au total, 27 cas de grossesse ont été rapportés dans la base de données de sécurité de Novartis, et les données ne révèlent aucun nouveau risque de toxicité de reproduction. Aucun cas de malformation congénitale et de complications fœtales ou maternelles liées à la grossesse et l’accouchement n’a été rapporté chez les femmes enceintes exposées au siponimod.
Les données de sécurité d’utilisation sur le site Internet seront mises à jour deux fois par an conformément au rapport sur la mise à jour périodique sur la sécurité. Les sources d’information utilisées sont les suivantes :
1. Données d’essais cliniques, qui comprennent des groupes contrôlés et à long terme
- Groupe contrôle1: partie principale en double aveugle, contrôlée par placebo des études BOLD et EXPAND (siponimod 2 mg)
- Groupe à long terme2: période de traitement par siponimod 2 mg ou 10 mg (10 mg jusqu’à 24 mois dans l’extension BOLD) dans les phases principales (contrôlée et au su) et/ou d’extension des études BOLD et EXPAND.
2. Expérience en post-commercialisation, qui est estimée sur la base des données de vente dans les différents pays où le siponimod est autorisé.3
BOLD4:étude de phase 2, randomisée, adaptative, en double aveugle, de détermination de dose, contrôlée contre placebo, à groupes parallèles
Extension de BOLD5: phase en double aveugle vis-à-vis de la dose durant jusqu’à 24 mois, suivie de siponimod 2 mg au su pendant environ 3 ans.
EXPAND6:essai de phase 3 (jusqu’à 36 mois), en double aveugle, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par placebo, axé sur les événements, axé sur l’exposition, à partie centrale, suivi d’une phase d’extension au su (jusqu’à 7 ans/84 mois)
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BOLD était une étude de phase 2 adaptative, en double aveugle, de détermination de la dose chez des adultes (âgés de 18 à 55 ans) atteints de SEP-RR, dans laquelle deux cohortes de patients ont été testées séquentiellement, séparées par une analyse intermédiaire à 3 mois. L’étude a déterminé la relation dose-réponse du siponimod en termes d’effets sur l’activité des lésions cérébrales à l’IRM et a caractérisé la sécurité d’utilisation et la tolérance chez les patients atteints de SEP-RR. Les patients de la cohorte 1 (1:1:1:1) ont reçu 10 mg, 2 mg ou 0,5 mg de siponimod une fois par jour ou un placebo pendant 6 mois. Les patients de la cohorte 2 (4:4:1) ont été affectés de manière aléatoire pour recevoir du siponimod 1,25 mg, du siponimod 0,25 mg ou un placebo une fois par jour pendant 3 mois. Le critère d’évaluation principal était la réponse à la dose, évaluée par la réduction en pourcentage du nombre mensuel de lésions actives uniques combinées à 3 mois pour le siponimod, par rapport au placebo.4
L’extension BOLD a présenté les données de sécurité d’utilisation et d’efficacité pour 5 doses de siponimod pendant la phase en aveugle vis-à-vis de la dose de 24 mois maximum afin de comprendre si les effets du traitement dans l’étude BOLD ont été maintenus et a évalué l’effet d’atténuation de l’ajustement posologique du siponimod sur les changements de la fréquence cardiaque pendant l’instauration du traitement.5
EXPAND est une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée par placebo, basée sur les événements et l’exposition (jusqu’à 3 ans, terminée) suivie d’une partie d’extension au su en cours (jusqu’à 7 ans). L’étude fournira des données à long terme afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation du siponimod sur une période totale allant jusqu’à 10 ans. Les patients (âgés de 18 à 60 ans) atteints de SEP-SP et présentant un score EDSS de 3,0 à 6,5 ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir une fois par jour 2 mg de siponimod par voie orale ou un placebo jusqu’à l’apparition d’un nombre prédéfini d’événements de PIC. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’à la PIC à 3 mois. La PIC était définie comme une augmentation de 1 point du score EDSS si le score à l’inclusion était compris entre 3,0 et 5,0, ou une augmentation de 0,5 point si le score à l’inclusion était compris entre 5,5 et 6,5, confirmée lors d’une visite programmée au moins 3 mois plus tard. Les deux critères d’évaluation secondaires clés étaient le délai jusqu’à une PIC à 3 mois d’au moins 20 % par rapport à l’inclusion dans le test T25FW et la variation du volume des lésions en T2 par rapport à l’inclusion.6
