Überblick

Bei den für die Siponimod-Website ausgewählten wichtigen Sicherheitsthemen handelt es sich um Sicherheitsbereiche, die für das medizinische Fachpersonal (Health Care Professional, HCPs) von Interesse sind, wie z. B. Infektionen, einschließlich PML, CM und COVID-19 sowie Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakodynamischen Wirkung von S1P-Modulatoren und den Auswirkungen von S1P-Modulatoren auf den Fötus zusammenhängen.

• Die Gesamtinfektionsrate war in kontrollierten klinischen Studien (kontrollierter Pool)¹ zwischen der Siponimod- und der Placebogruppe ähnlich; bei Patienten, die langfristig mit Siponimod behandelt wurden (Langzeit-Pool)², wurde kein Anstieg der Gesamthäufigkeit von Infektionen beobachtet.
  • Bisher wurden für Siponimod keine Fälle von PML gemeldet.
  • Es wurde ein Fall von CM im Rahmen einer klinischen Studie gemeldet, aber während des letzten Berichtszeitraums wurden keine neuen bestätigten Fälle gemeldet.
  • Insgesamt wurden 79 bestätigte Fälle von COVID-19 unter der Behandlung mit Siponimod gemeldet; die Mehrzahl (75 %) der Fälle war nicht schwerwiegend.
• Insgesamt wurden in der Sicherheitsdatenbank von Novartis 27 Fälle von Schwangerschaft gemeldet, und die Daten lassen kein neues Sicherheitsrisiko einer Reproduktionstoxizität erkennen. Bei schwangeren Frauen, die gegenüber Siponimod exponiert waren, wurden keine Fälle von kongenitalen Missbildungen und fetalen oder mütterlichen Komplikationen im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Geburt berichtet.

Die Sicherheitsdaten auf der Website werden halbjährlich im Einklang mit dem PSUR aktualisiert. Folgende Informationsquellen wurden verwendet:

1. Daten aus klinischen Studien, die kontrollierte und langfristige Pools umfassen

• Kontrollierter Pool¹: Doppelblind, placebokontrollierter Kernteil der Studien BOLD und EXPAND (Siponimod 2 mg)
• Langfristiger Pool²: Siponimod 2 mg oder 10 mg (10 mg bis zu 24 Monate in der BOLD-Verlängerungsstudie) Behandlungszeitraum in der Kernphase (kontrollierte und offene Zulassung) und/oder Verlängerungsphase der Studien BOLD und EXPAND

2. Erfahrungen nach der Markteinführung, die auf der Grundlage der Verkaufsdaten in verschiedenen Ländern, in denen Siponimod zugelassen ist, geschätzt werden³

BOLD war eine doppelblinde, adaptive Phase-2-Studie bei Erwachsenen (im Alter von 18–55 Jahren) mit RRMS, in der zwei Patientenkohorten nacheinander getestet wurden, getrennt durch eine Zwischenanalyse nach 3 Monaten. In der Studie wurde die Dosis-Wirkungs-Relation von Siponimod in Bezug auf seine Auswirkungen auf die Aktivität von MRT-Läsionen im Gehirn ermittelt und die Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit RRMS beschrieben. Die Patienten in Kohorte 1 (1:1:1:1) erhielten 6 Monate lang einmal täglich 10 mg, 2 mg oder 0,5 mg Siponimod oder Placebo. Die Patienten der Kohorte 2 (4:4:1) wurden nach dem Zufallsprinzip auf Siponimod 1,25 mg, Siponimod 0,25 mg oder Placebo einmal täglich für 3 Monate verteilt. Der primäre Endpunkt war die Dosis-Wirkungs-Beziehung, die anhand der prozentualen Verringerung der monatlichen Anzahl kombinierter aktiver Läsionen nach 3 Monaten für Siponimod im Vergleich zu Placebo bewertet wurde.⁴

In der BOLD-Erweiterungsstudie wurden die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für 5 Siponimod-Dosen während der dosisverblindeten Phase von bis zu 24 Monaten vorgestellt, um zu verstehen, ob die Behandlungseffekte in der BOLD-Studie aufrechterhalten wurden, und um die abschwächende Wirkung der Siponimod-Dosistitration auf Herzfrequenzveränderungen während des Behandlungsbeginns zu bewerten.⁵

EXPAND ist eine randomisierte, parallele, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignis- und expositionsgesteuerte Phase-3-Kernstudie (bis zu 3 Jahre, abgeschlossen), gefolgt von einer offenen Verlängerungsphase (bis zu 7 Jahre). Die Studie wird Langzeitdaten zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod über einen Zeitraum von insgesamt bis zu 10 Jahren liefern. Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) mit SPMS und einem EDSS-Score von 3,0 bis 6,5 wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer einmal täglichen oralen Gabe von Siponimod 2 mg oder Placebo zugeteilt, bis eine festgelegte Anzahl von CDP-Ereignissen auftrat. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur 3-monatigen CDP. CDP wurde definiert als ein Anstieg des EDSS um 1 Punkt, wenn der Ausgangswert 3,0-5,0 betrug, oder ein Anstieg um 0,5 Punkte, wenn der Ausgangswert 5,5-6,5 betrug, der bei einem geplanten Besuch mindestens 3 Monate später bestätigt wurde. Die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Zeit bis zum Erreichen einer CDP von mindestens 20 % nach 3 Monaten im T25FW-Test und die Veränderung des T2-Läsionsvolumens gegenüber der Baseline.⁶

Abkürzungen

UE, unerwünschte Ereignisse; ALC, Absolute Lymphozytenzahl (Absolute lymphocyte counts); BOLD, BAF312 (Siponimod) auf MRT-Läsion einmal täglich verabreicht; CDP, bestätigte Behinderungsprogression (confirmed disability progression); CM, Kryptokokkenmeningitis (cryptococcal meningitis); EDSS, Expanded Disability Status Scale; EXPAND, EXploring the efficacy and safety of siponimod in PAtients with secoNDary progressive multiple sclerosis (Erforschung der Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose); PSUR, Regelmäßiger Bericht über die aktualisierte Sicherheit (Periodic Safety Update Report); RRMS, schubförmig remittierende Multiple Sklerose (relapsing-remitting multiple sclerosis); SPMS, sekundär progrediente Multiple Sklerose; T25FW, Timed 25-foot walk